本报讯 3月22日，国际著名学术期刊《自然》（Nature）在线发表了我校基础医学院、细胞架构研究中心于洪军、张敏团队与南方科技大学刘晓天团队合作的研究论文，题为《真菌β-1,3-葡聚糖合成酶FKS1的分子机理》。该研究解开了困扰领域多年的抗真菌药物重要靶点——真菌细胞壁β-1,3-葡聚糖的合成及其靶向药物的耐药产生机制之谜，对于应对侵袭性真菌感染这一临床问题具有重要科学意义。
论文第一完成单位为华中科技大学，于洪军教授、张敏副研究员和南方科技大学刘晓天副研究员为本文的共同通讯作者，基础医学院博士生胡鑫霖、杨坪为共同第一作者。硕士生柴长栋、博士生刘佳、孙欢欢、吴亚楠在研究中作出了贡献。
侵袭性真菌感染临床多发于免疫缺陷、器官移植、重症新冠肺炎等高危人群，每年造成超过 150万人的死亡。这一严重疾病的治疗却面临药物种类极为有限、药物毒副作用大、耐药性菌株不断出现等严峻问题，迫切需要开发多种新型抗真菌药物。β-1,3-葡聚糖是真菌细胞壁特有的核心多糖成分，其合成途径是开发抗真菌药物的关键靶点。长期以来，对真菌细胞壁β-1,3-葡聚糖的合成机制缺乏了解，是领域内面临的瓶颈问题。虽然一些间接证据提示了FKS1 是可能的葡聚糖合成酶，但至今仍缺乏二者联系的直接证据。另外，棘白菌素类药物的抗真菌机制是什么？广泛出现的耐药性来源是什么？这一系列与临床紧密联系的关键问题仍不清楚，严重阻碍了该领域新药创制的发展。
针对上述问题，研究团队巧妙设计并筛选到了影响FKS1活性的重要突变，建立了关键的提纯和反应条件，并对体外聚合产物进行多角度分析，首次直接证明了 FKS1可以特异性合成真菌细胞壁β-1,3-葡聚糖，并据此建立 FKS1 活性的非放射性检测体系，有助于建立简易、高效的药物筛选体系，具有非常重要的应用价值。研究人员还鉴定出了FKS1的两个关键功能区域，包括一个近细胞膜的催化反应中心和一个半闭合的聚糖跨膜转运通道，明确了 FKS1 的催化和转运机制，该机制在多种致病真菌中高度保守，对于广谱抗真菌药物的开发具有非常重要的意义。
为了探索靶向药物的耐药产生机制，研究人员通过生化分析揭示了耐药相关热点区域的空间分布和特点，并证实了这些位点的突变会显著降低FKS1对药物的敏感性，进而产生耐药性，最终解析了临床上最常见的代表性耐药突变体FKS1-S643P的蛋白构象，揭示了耐药性产生的一种独特分子机理，为解决临床耐药问题提供了重要启示。
该研究工作得到了国家自然科学基金面上项目、青年项目、重大研究计划（培育项目）等项目的资助以及华中科技大学基础医学院、细胞架构研究中心和南方科技大学张明杰院士团队的大力支持。（基础医学院）